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히트맨 2는 히트맨 : 코드네임 47의 몇 년 뒤 이야기를 다루고 있다. 주인공이 암흑계에서 손을 씻고 시실리의 한 수도원에서 신부에게 죄를 회개하며 은거생활을 하고 있을 때이다. 앞으로 다시는 총을 잡을 일이 없으리라 생각했던 히트맨은 고해성사를 했던 신부가 이탈리아 마피아조직에게 납치를 당하자 신부를 구출하고 마피아 조직을 궤멸하기 위해 분연히 일어선다.