'신 세계수의 미궁: 밀레니엄의 소녀'는 RPG '세계수의 미궁' 시리즈 다섯 번째 작품임과 동시에 새로운 방향으로 전개하는 첫 작품이다. 플레이어는 하이랜드 지방의 부족 '하이랜더' 청년인 주인공을 조작하여 기억을 잃은 소녀 프레도리카와 에트리아 도서관의 조사대 사이몬, 아서, 라그나 등과 함께 에트리아 주변에 발생한 괴이를 조사하는 임무를 맡게 된다. '세계수의 미궁'의 기본적인 콘텐츠와 다채로운 스킬, 3DS의 성능을 활용한 깔끔한 그래픽 등을 게임에서 만날 수 있다.